Fixní kombinace paracetamol + ibuprofen

MUDr. Jiří Slíva, Ph.D., Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha

Farmakoterapie bolesti si vyžaduje pečlivý přístup zohledňující nejenom benefity, ale též možná rizika. Za účelem zlepšení komfortu léčby jsou již řadu let využívány fixní kombinace látek disponujících rozdílnými mechanismy svých účinků. Článek shrnuje stávající poznatky ohledně kombinace paracetamolu s ibuprofenem, která nově vstupuje na český a slovenský trh.

Klíčová slova

farmakoterapie – bolest – analgetika – paracetamol – ibuprofen – kombinace – nesteroidní antiflogistika – NSA

Úvod

Cílem multimodální analgezie je zajistit bezpečnou a účinnou léčbu bolesti (Raffa, 2001) a právě paracetamol ve fixní kombinaci s ibuprofenem by toho mohl být příkladem (Altman, 2004). Každá z látek má v monoterapii dnes již úctyhodnou historii. Paracetamol byl prvně syntetizován Cahnem a Heppem již r. 1893, jakkoliv do klinické praxe byl pod obchodním názvem Tylenol zaveden v monoterapii až r. 1961 (pozn.: již o 10 let dříve je k dispozici ve fixní kombinaci s butabarbitalem sodným jako Algoson). To ibuprofen je podstatně mladší. Za jeho objev vděčíme dr. Adamsovi, kterýžto jej na sobě samém úspěšně odzkoušel jako jeden z několika nadějných „prášků“ v laboratoři Boots UK Ltd., když se připravoval na svoji přednášku a trápila ho bolest hlavy, jak sám o mnoho let později svůj objev komentoval pro stanici BBC. Molekula byla patentována r. 1961, na trh prvně vstoupila r. 1969 v léčivém přípravku Brufen.

Každá z látek má svůj unikátní mechanismus účinku. V případě ibuprofenu jde o dobře známou neselektivní inhibici cyklooxygenáz (COX), a tedy potlačenou tvorbu eikosanoidů včele s prostaglandiny. U paracetamolu (syn. acetaminofen, APAP) je situace výrazně komplikovanější. Vedle inhibice COX se zde uplatňuje rovněž interakce s endogenním kanabinoidním a opioidním systémem či modulace sestupných serotonergních drah pro bolest. Odlišný mechanismus zrcadlí i finálně odlišné farmakologické vlastnosti. Zatímco paracetamol působí výhradně jako analgetikum/antipyretikum, u ibuprofenu je patrný rovněž jeho protizánětlivý účinek, jenž jej řadí mezi komerčně vůbec nejúspěšnější nesteroidní antiflogistika (NSA).

Od doby zavedení obou látek do běžné klinické praxe byla s každou z látek realizována celá plejáda preklinických experimentů i klinických studií a meta-analýz. Ty dokladují veskrze spolehlivý analgetický účinek za příznivého bezpečnostního profilu nejenom při snižování horečky, ale též u mírných až středně silných bolestí spojených s nachlazením, bolestí hlavy, zubů, svalů, zad, kloubů či u dysmenorey. Využíváno je přitom nejrůznějších lékových forem nejenom pro systémové podání (per os, per rectum i parenterálně), ale i topickou aplikaci (gel, krém, náplast).

Doporučená jednorázová dávka ibuprofenu je 7,5-10 mg/kg s denním maximem 1,2 g (v revmatologických indikacích až 2,4 g/den). Analogicky u paracetamolu jde o 10-15 mg/kg s maximem 4 g (v některých zemích jsou stropem 3 g; při delší době užívání by pak denní dávka neměla přesáhnout 2,5 g!). Užívání vyšších dávek a/nebo delší doba užívání s sebou bohužel přináší i zcela zřejmá bezpečnostní rizika. Zatímco u paracetamolu je akcentována především hepatotoxicita, u ibuprofenu jde zejména o možné poškození gastrointestinálního traktu (gastro- a enterotoxicita); zřejmé je však i riziko poškození jater, ledvin a v neposlední řadě rovněž kardiotoxicita. Zejména pro látky ze skupiny nesteroidních antiflogistik navíc platí i riziko lékových interakcí, zejména pak s antihypertenzívy (snížená účinnost v důsledku zvýšené reabsorpce natria v tubulárním systému ledvin, a tedy zvýšení objemu cirkulujících tekutin), antikoagulancií/antiagregancií (zvýšení rizika krvácení) či selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (zvýšení gastrotoxicity).

Analgetika jsou již řadu desetiletí využívána v nesčetných vzájemných kombinacích. Výhodou kombinované terapie je především adice/synergie účinku za předpokladu užití látek s rozdílným mechanismem účinku. Jasnou konsekvencí je pak možnost užití nižších dávek jednotlivých komponent, čímž často klesá i pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků ve vztahu k jednotlivým komponentám. Užití jedné tablety namísto dvou (často lépe účinkující a/nebo lépe snášené) je pak předpokladem i lepší adherence. Finálně pak lze hovořit nejenom o snazším dosažení stanoveného terapeutického cíle, nýbrž také o úspoře nákladů. Spokojen je tedy nejenom lékař/ošetřující personál a nemocný, ale též zdravotně-sociální systém.

Fixní lékové kombinace aktuálně představují zřejmý trend v celé řadě oborů medicíny. V kardiologii jsou bohatě využívány fixní kombinace antihypertenzív (např. inhibitory ACE/sartany + thiazidová a příbuzná diuretika aj.), v léčbě asthma bronchiale se uplatňují glukokortikoidy (IKS) v kombinaci s dlouhodobě působícími beta-2 mimetiky (LABA), v léčbě diabetes mellitus máme celou plejádu fixních kombinací metforminu s většinou zástupců běžně užívaných perorálních antidiabetik atp. Příkladů je spousta a mezi nimi nově též fixní kombinace ibuprofenu s paracetamolem.

Indikace a dávkování

Uvedená fixní kombinace ibuprofenu (200 mg) a paracetamolu (500 mg) je určena k léčbě mírné až středně těžké bolesti u dospělých s dávkováním 3x denně a maximální délkou užívání 3 dny; maximální denní dávka nesmí překročit ekvivalent 1,2 g ibuprofenu a 3 g paracetamolu.

Klinické zkušenosti

V dosud publikované literatuře je k dispozici řada relevantních prací dokumentujících přínos obou látek užitých v jejich vzájemné kombinaci. Jelikož tato kombinace na český trh vstupuje za účelem využití výhradně u dospělé populace, v dalším textu jsou popsány pouze práce reflektující tuto cílovou skupinu, jakkoliv k dispozici je i řada studií kriticky hodnotících danou kombinaci rovněž u dětských pacientů (Viitanen et al., 2003) (Gazal & Mackie, 2007) (Merry et al., 2013) (Playne et al., 2018). Dohledat lze i studie s jiným než současným perorálním užitím obou látek – např. intravenózně při artroplastice kolenního kloubu (Gupta et al., 2016). Jistě zajímavé a překvapivé jsou též velmi recentní povzbudivé výsledky pilotní klinické studie prokazující terapeutický přínos dotyčné kombinace u nemocných s hyperaktivním močovým měchýřem z pohledu výrazného zlepšení nykturie (Lee et al., 2019).

Pooperační bolest

Bolest vzniklá na podkladě extrakce třetího moláru je vděčným a bohatě využívaným modelem vhodným k hodnocení účinnosti analgetik u pooperační bolesti.

Merry et al. ve své klinické studii s randomizovaným uspořádáním prokázal superioritu kombinace 150/500 mg oproti paracetamolu 500 mg a ibuprofenu 150 mg u osob po extrakci nejméně jednoho moláru (Merry et al., 2010). Pozitivních výsledků bylo dosaženo rovněž v další randomizované klinické studii u osob ve věku 16 až 40 let (tedy i adolescentů!) podstupujících extrakci nejméně třech molárů (n = 234). Z pohledu dosažené míry úlevy od bolesti v prvních osmi hodinách (SPRID8) měla skupina léčená kombinací 400/1000 mg výrazně lepší průměrné skóre ve srovnání s monoterapiemi ibuprofenem i paracetamolem i kombinací 200/500 mg (Mehlisch et al., 2010).

Ve dvojitě zaslepené randomizované klinické studii (n = 159) u osob s extrakcí nejméně dvou molárů byla významná účinnost oproti placebu prokázána hned při třech zvolených dávkovacích poměrech, a sice 300/1000 mg, 150/500 mg a 75/275 mg. Superiorní oproti placebu nebyl pouze výraznější pokles sledované hodnoty VAS (vizuální analogová škála), nýbrž také potřeba další analgetické medikace (Atkinson et al., 2015).

Analogicky byla hodnocena účinnost kombinace 292,5/975 mg ve srovnání s monoterapiemi paracetamolu či ibuprofenu a oproti placebu v multicentrické randomizované studii zahrnující nemocné po extrakci nejméně dvou molárů (n = 408). Intenzita bolesti v prvních 48 hodinách po zákroku byla v případě kombinace signifikantně nižší nejenom oproti placebu, ale rovněž oproti oběma zvolenými monoterapiím. Statistická superiorita kombinace byla zřejmá ve všech sekundárně hodnocených endpointech (čas do znatelné úlevy od bolesti, maximální skóre bolesti, míra odezvy, užívání doplňkové analgézie, spotřeba oxykodonu) s výjimkou času do znatelné úlevy od bolesti versus monoterapie a doba do dosažení maximální odezvy oproti ibuprofenu (Daniels et al., 2018).

Nikterak signifikantní nebyl rozdíl mezi ibuprofenem a jeho kombinací s paracetamolem při tlumení pooperační bolesti po endodontickém debridementu u pacientů se symptomatickou ireverzibilní pulpitidou a symptomatickou apikální periodontitidou (Stamos et al., 2019). Tato práce tak vyzněla podobně jako mnohem dříve publikované výsledky studií s nemocnými nekrotizující pulpitidou (Wells et al., 2011) (Simpson et al., 2011) avšak opačně než pilotní práce naznačující možný přínos kombinační léčby (Menhinick et al., 2004).

V rámci ortopedických zákroků nebyl při užití vysoké dávky ibuprofenu (800 mg 3x denně) jeho analgetický účinek nikterak signifikantně rozdílný oproti jeho kombinaci s paracetamolem (1000 mg 3x denně) u nemocných (n = 61) podstupujících plastiku předního zkříženého vazu. Skupina ibuprofenu a skupina kombinace však během prvních šesti hodin po chirurgickém zákroku zaznamenala výrazně menší intenzitu bolesti než nemocní na monoterapii paracetamolem. Nemocní léčení paracetamolem také měli významně vyšší průměrnou spotřebu opioidů během prvních 6 i 24 hodin po zákroku (Dahl et al., 2004).

Nejnověji byla účinnost diskutované fixní kombinace 400/1000 mg nebo 200/500 mg hodnocena u nemocných podstupujících artroplastiku kyčelního kloubu (n = 559) s dávkováním po šesti hodinách během 24 hodin a komparací oproti monoterapii každou z účinných látek či placebu. Mezi oběma poměry fixní kombinace ani monoterapií ibuprofenem 400 mg nebyl zaznamenán žádný rozdíl v pooperační spotřebě morfinu. Zřejmý však byl signifikantní rozdíl mezi kombinací a monoterapií paracetamolem 1000 mg – 20 vs. 36 mg morfinu / 24 hodin (Thybo et al., 2019).

Stran ovlivnění pooperační bolesti je jistě velmi cenné srovnání účinnosti diskutované kombinace oproti monoterapii paracetamolem a paracetamolu v kombinaci s kodeinem u osob podstupující rekonstrukční operaci pro karcinom hlavy a krku. Kombinace 400/1000 mg byla signifikantně analgeticky účinnější nejenom oproti paracetamolu samotnému v dávce 1000 mg, ale i jeho kombinaci s kodeinem 30/325 mg (Sniezek et al., 2011). Tyto výsledky jsou tak v souladu i s dřívějším pozorováním non-inferiorní účinnosti dané kombinace oproti kombinaci paracetamol + kodein + kofein u nemocných (n = 146) podstupujících operaci kýly nebo laparoskopicky vedenou cholecystektomii. Kombinace paracetamolu s ibuprofenem byla nemocnými navíc lépe snášena (Mitchell et al., 2008).

Jiné typy bolesti

Ve dvojitě zaslepené klinické studii s překřížením byla porovnávána účinnost kombinace 200/500 mg oproti placebu u žen trpících dysmenoreou. Tato kombinace vedla k výraznější úlevě od bolesti (Eccles et al., 2010).

V souboru 892 nemocných s artrózou kolenních kloubů byla fixní kombinace 400/1000 mg významně účinnější než monoterapie paracetamolem 1000 mg ve smyslu dosažené úlevy od bolesti. Tomu odpovídal i vyšší počet nemocných, kteří ve 13. týdnu studie účinnost kombinační léčby hodnotili jako dobrou nebo velmi dobrou (Doherty et al., 2011).

Účinnost kombinace ibuprofenu s paracetamolem byla dále hodnocena u nemocných s akutní bolestí muskuloskeletálního původu (n = 90), kteří byli randomizováni k užití ibuprofenu v dávce 800 mg, paracetamolu 1000 mg nebo jejich kombinaci. Intenzita bolesti poklesla významně ve všech hodnocených skupinách bez patrného statisticky významného rozdílu; rozdíl mezi skupinami nebyl zaznamenán ani v potřebě záchranné medikace (Bondarsky et al., 2013).

Rychlejší a významně déle trvající analgézie byla zaznamenána u nemocných s bolestí dolních zad (n = 80) při volbě kombinace 200/325 mg 3x denně oproti monoterapii ibuprofenem 400 mg se stejným dávkováním (Ostojic et al., 2017).

Závěr

Paracetamol i ibuprofen jsou dlouhodobě využívanými analgetiky s dobře známým bezpečnostním profilem. Jejich přínos byl demonstrován v řadě klinických studií i v běžné praxi. Za účelem zvýšení poměru mezi přínosem a možným rizikem z léčby jsou tyto látky nově využívány ve fixní kombinaci. S odkazem na v textu popsané dosud realizované klinické studie je její účinnost přinejmenším srovnatelná s monoterapií, často však vyšší, a současně za zachování nebo zlepšení bezpečnostního profilu. Lze předpokládat, že najde své uplatnění zejména u mírných až středně těžkých bolestivých stavů akutního charakteru.

Literatura

1. Altman, RD. (2004). A rationale for combining acetaminophen and NSAIDs for mild-to-moderate pain. Clin Exp Rheumatol, 22, 110-117.
2. Atkinson, HC, Currie, J, Moodie, J, Carson, S, Evans, S, Worthington, JP, Steenberg, LJ, Bisley, E & Frampton, C. (2015). Combination paracetamol and ibuprofen for pain relief after oral surgery: a dose ranging study. Eur J Clin Pharmacol, 71, 579-587.
3. Bondarsky, EE, Domingo, AT, Matuza, NM, Taylor, MB, Thode, HC, Jr. & Singer, AJ. (2013). Ibuprofen vs acetaminophen vs their combination in the relief of musculoskeletal pain in the ED: a randomized, controlled trial. Am J Emerg Med, 31, 1357-1360.
4. Dahl, V, Dybvik, T, Steen, T, Aune, AK, Rosenlund, EK & Raeder, JC. (2004). Ibuprofen vs. acetaminophen vs. ibuprofen and acetaminophen after arthroscopically assisted anterior cruciate ligament reconstruction. Eur J Anaesthesiol, 21, 471-475.
5. Daniels, SE, Atkinson, HC, Stanescu, I & Frampton, C. (2018). Analgesic Efficacy of an Acetaminophen/Ibuprofen Fixed-dose Combination in Moderate to Severe Postoperative Dental Pain: A Randomized, Double-blind, Parallel-group, Placebo-controlled Trial. Clin Ther, 40, 1765-1776.
6. Doherty, M, Hawkey, C, Goulder, M, Gibb, I, Hill, N, Aspley, S & Reader, S. (2011). A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/paracetamol in community-derived people with knee pain. Ann Rheum Dis, 70, 1534-1541.
7. Eccles, R, Holbrook, A & Jawad, M. (2010). A double-blind, randomised, crossover study of two doses of a single-tablet combination of ibuprofen/paracetamol and placebo for primary dysmenorrhoea. Curr Med Res Opin, 26, 2689-2699.
8. Gazal, G & Mackie, IC. (2007). A comparison of paracetamol, ibuprofen or their combination for pain relief following extractions in children under general anaesthesia: a randomized controlled trial. Int J Paediatr Dent, 17, 169-177.
9. Gupta, A, Abubaker, H, Demas, E & Ahrendtsen, L. (2016). A Randomized Trial Comparing the Safety and Efficacy of Intravenous Ibuprofen versus Ibuprofen and Acetaminophen in Knee or Hip Arthroplasty. Pain Physician, 19, 349-356.
10. Lee, KC, Rauscher, F, Kaminesky, J, Ryndin, I, Xie, L, Zhao, Y, Khusid, JA & Weiss, JP. (2019). Novel immediate/sustained-release formulation of acetaminophen-ibuprofen combination (Paxerol®) for severe nocturia associated with overactive bladder: A multi-center, randomized, double blinded, placebo-controlled, 4-arm trial. Neurourol Urodyn, 38, 740-748.
11. Mehlisch, DR, Aspley, S, Daniels, SE & Bandy, DP. (2010). Comparison of the analgesic efficacy of concurrent ibuprofen and paracetamol with ibuprofen or paracetamol alone in the management of moderate to severe acute postoperative dental pain in adolescents and adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, single-dose, two-center, modified factorial study. Clin Ther, 32, 882-895.
12. Menhinick, KA, Gutmann, JL, Regan, JD, Taylor, SE & Buschang, PH. (2004). The efficacy of pain control following nonsurgical root canal treatment using ibuprofen or a combination of ibuprofen and acetaminophen in a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Int Endod J, 37, 531-541.
13. Merry, AF, Edwards, KE, Ahmad, Z, Barber, C, Mahadevan, M & Frampton, C. (2013). Randomized comparison between the combination of acetaminophen and ibuprofen and each constituent alone for analgesia following tonsillectomy in children. Can J Anaesth, 60, 1180-1189.
14. Merry, AF, Gibbs, RD, Edwards, J, Ting, GS, Frampton, C, Davies, E & Anderson, BJ. (2010). Combined acetaminophen and ibuprofen for pain relief after oral surgery in adults: a randomized controlled trial. Br J Anaesth, 104, 80-88.
15. Mitchell, A, van Zanten, SV, Inglis, K & Porter, G. (2008). A randomized controlled trial comparing acetaminophen plus ibuprofen versus acetaminophen plus codeine plus caffeine after outpatient general surgery. J Am Coll Surg, 206, 472-479.
16. Ostojic, P, Radunovic, G, Lazovic, M & Tomanovic-Vujadinovic, S. (2017). Ibuprofen plus paracetamol versus ibuprofen in acute low back pain: a randomized open label multicenter clinical study. Acta Reumatol Port, 42, 18-25.
17. Playne, R, Anderson, BJ, Frampton, C, Stanescu, I & Atkinson, HC. (2018). Analgesic effectiveness, pharmacokinetics, and safety of a paracetamol/ibuprofen fixed-dose combination in children undergoing adenotonsillectomy: A randomized, single-blind, parallel group trial. Paediatr Anaesth, 28, 1087-1095.
18. Raffa, RB. (2001). Pharmacology of oral combination analgesics: rational therapy for pain. J Clin Pharm Ther, 26, 257-264.
19. Simpson, M, Drum, M, Nusstein, J, Reader, A & Beck, M. (2011). Effect of combination of preoperative ibuprofen/acetaminophen on the success of the inferior alveolar nerve block in patients with symptomatic irreversible pulpitis. J Endod, 37, 593-597.
20. Sniezek, PJ, Brodland, DG & Zitelli, JA. (2011). A randomized controlled trial comparing acetaminophen, acetaminophen and ibuprofen, and acetaminophen and codeine for postoperative pain relief after Mohs surgery and cutaneous reconstruction. Dermatol Surg, 37, 1007-1013.
21. Stamos, A, Drum, M, Reader, A, Nusstein, J, Fowler, S & Beck, M. (2019). An Evaluation of Ibuprofen Versus Ibuprofen/Acetaminophen for Postoperative Endodontic Pain in Patients With Symptomatic Irreversible Pulpitis and Symptomatic Apical Periodontitis. Anesth Prog, 66, 192-201.
22. Thybo, KH, Hägi-Pedersen, D, Dahl, JB, Wetterslev, J, Nersesjan, M, Jakobsen, JC, Pedersen, NA, Overgaard, S, Schrøder, HM, Schmidt, H, Bjørck, JG, Skovmand, K, Frederiksen, R, Buus-Nielsen, M, Sørensen, CV, Kruuse, LS, Lindholm, P & Mathiesen, O. (2019). Effect of Combination of Paracetamol (Acetaminophen) and Ibuprofen vs Either Alone on Patient-Controlled Morphine Consumption in the First 24 Hours After Total Hip Arthroplasty: The PANSAID Randomized Clinical Trial. JAMA, 321, 562-571.
23. Viitanen, H, Tuominen, N, Vääräniemi, H, Nikanne, E & Annila, P. (2003). Analgesic efficacy of rectal acetaminophen and ibuprofen alone or in combination for paediatric day-case adenoidectomy. Br J Anaesth, 91, 363-367.
24. Wells, LK, Drum, M, Nusstein, J, Reader, A & Beck, M. (2011). Efficacy of Ibuprofen and ibuprofen/acetaminophen on postoperative pain in symptomatic patients with a pulpal diagnosis of necrosis. J Endod, 37, 1608-1612.